1. Give a short and critical explanation of the rationale of using fluvoxamine (a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) in the treatment of Covid patients. Your answer must be properly and appropriately referenced (in-text references as well). 

Fluvoxamine is a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) that is approved for the treatment of obsessive-compulsive disorder (OCD), including depression.

Fluvoxamine has an anti-inflammatory effect and could be useful in the treatment of Covid-19. Within a murine sepsis model, it was found that Fluvoxamine binds to the zigma-1 receptor of immune cells and then leads to reduced production of inflammatory cytokines. (Covid-19 treatment guidelines) this is important, because the Covid-19 virus increases the secretion rate of cytokines and is there for responsible for inflammation, especially in the lungs.

According to The Medical letter published on the 3^rd of May 2021, sigma-1 agonism inhibits SARS-CoV-2 replication and modulates the inflammatory response. It assumes that fluvoxamine theoretically prevents the development of life-threatening cytokine storm and acute respiratory distress syndrome in coronavirus COVID-19.

https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/therapies/immunomodulators/fluvoxamine/

The Medical letter. 2021. https://secure.medicalletter.org/w1623d Date of access: 03 May 2021.

1. What do you understand by the term “endothelium-dependent” vasodilation?  Explain.

Endothelium-dependent vasodilators such as e.g. Acetylcholine and bradykinin increase the intracellular calcium levels in the endothelium leading to the synthesis of NO an endothelial-derived relaxing factor (EDRF) in the endothelium. From there, NO moves to the vascular smooth muscle to cause it’s vaso-relaxing effect.

2. When we talk about the NOS enzyme, what is meant by “constitutive” and “inducible” enzymes and what are the pathological and physiological implications thereof?

Constitutive enzymes are enzymes that are synthesized on a constant basis regardless of the physiological demand, so they have a greater physiological and pathological implication because they occur permanently in an area.

Induced enzymes are enzymes that occur after a substance has been added, so the enzyme is not present before the substance, which means that something has to be secreted by the body before that enzyme takes effect, so the implications are smaller.

3. Explain how NO contributes to the fatal pathology of septic shock.

Sepsis is a systemic inflammatory response due to an infection. Components present on bacteria such as endotoxins, cytokines and tumor necrosis factor-α induce the formation of iNOS in macrophages, smooth muscle cells, neutrophils etc. This NO formation in a wide area causes severe hypotension, shock and in some cases death.

4. Which autacoids’ mechanism of action depends on effects on the guanylyl cyclase-cGMP system?

Nitric oxide depends on it.

5. NO may be toxic to the cell.  Which mechanisms are available to the body to counter this detrimental effect of NO?

As an example, it prevents too much NO from being present.

6. Name a way in which NO can act pro-inflammatory.  Give examples of where it will have advantages or disadvantages.

Response to injury or infection causes the activation of leukocytes and release of inflammatory mediators. This causes an increase in iNOS levels and activity in leukocytes. The NO as well as peroxynitrates produced are an important microbial agent. NO also plays an important role in the function of the immune cell TH1, which synthesizes NO in response to an unknown substance. This is a good protective response especially if iNOS is inhibited. NO also stimulates the synthesis of prostaglandins (activates COX2). NO's vasodilating effect and the effects of COX2 play a role in inflammation where it causes the red color of skin, increases vascular permeability and edema in acute inflammation. A disadvantage of NO in acute and chronic inflammation is that excessive NO production can cause tissue injury.

7. In which possible neurological and psychiatric diseases is NO involved?

Stroke, amyotrophic lateral sclerosis and Parkinson's disease which area cause of overactivation of NMDA receptors leading to excessive synthesis of NO and thus excitotoxic neuronal death.

1. In watter siektetoestande is angiotensinogeenvlakke verhoog?  Wat is die implikasies hiervan?

By siektetoestande soos hipertensie en hartversaking, omrede daar ‘n oor aktiwitweit van renien-angiotensien-aldosteroon sisteem (RAAS) is.

Angiotensien is n potente vasokonstriktes en verhoog dus bloeddruk, daarom kan dit lei tot hipertensie. Angiotensinogeen word vermeerder deur kortikosteroiede, tiroied hormone, estrogeen en angiotensien II. Wanneer angiotensien II aan die angiotensien II reseptore bind lei dit tot die vrystelling van aldosteroon en ADH, wat dus ook bloeddruk kan verhoog en kan lei tot hipertensie.

Die spanning wat die hipertensie op die hart plaas kan lei tot hartversaking. Verhoogde angiotensienvlakke lei ook tot ‘n vergrootte hart a.g.v. ventrikulêre hipertrofie wat kan aanleiding gee tot hartversaking.

2. Wat is die rede daarvoor dat middels wat die angiotensienstelsel deur werking op angiotensienreseptore rem, minder newe-effekte het as die wat AOE rem?

Angiotesienreseptore agoniste rem die angiotensienreseptore selektief en het n direkte effek op slegs die angiotensienstelsel. Die angiotensien-omskakelingsensiem (ACE) remmers, rem non-selektief en is verantwoordelik vir die omskakeling/ metabolisme van bradikinien na sy onaktiewe metaboliete toe. Dit lei tot n verhoogde konsentrasie bradikinien wat dan kan lei tot n droё hoes as newe effek. Selektiewe reseptor remmers het minder nadelige effekte.

3. Op watter wyse het AOE-remmers ‘n tweevoudige meganisme van werking by die behandeling van hipertensie?

AOE-remmers het n werkings meganisme op twee plekke:

AOE-remmers inhibeer die omskakeling van angiotensin I na angiotensin II. Dit verhoed dus die vorming van angiotensin II. Angiotensien I is onaktief en het dus geen effekte nie. Die afwesigheid van angiotensien II verhoed dus die verhoging in NE afskeiding, aldosteroon, Na heropname en ADH. Dit voorkom om ook vasokonstriksie en lei tot n verlaging in bloeddruk.

AOE- remmers inhibeer die omskakeling/ metabolisme van bradikinien na sy onaktiewe metaboliete toe, dus bly bradikinien ‘n potente vasodilator. Dit verhoog ook prostaglandiene sintese wat lei tot vasodilatasie en dit lei tot n verlaging in perifere vaskulere weerstand wat dan aanleiding gee tot n verlaging in bloeddruk.

4. Op watter tipe angiotensienreseptore werk losartan en soortgelyke middels?  Het hulle enige effekte, direk of indirek, op ander angiotensien II-reseptore?

Losartan en soortgelyke middels is selektiewe kompeterende antagoniste van angiotensin AT1-reseptore, hulle werk dus in op die angiotensien II reseptore, wat gevind word in die vaskulêre gladdespier, die bynier en die brein. Hulle het n direkte inwerking op die AT1 reseptore (inhibeer RAAS direk), maar n indirekte inwerking op AOE. Hierdie middels inhibeer vasokonstriksie en lei tot vasodilatasie as gevolg van die bradikinien vlakke, wat dus lei tot n verlaging in bloeddruk.

5. Wat is die fisiologiese effekte van kiniene op arterieë en vene?  Speel ander outakoïede ‘n rol in hierdie werking?  Verduidelik.

Kiniene speel hoofsaaklik n rol in die kardiovaskulêrestelse. Dit lei tot n verlaging in bloeddruk as gevolg van kapillêre deurlaarbaarheid, die fisiologiese effek is dus arteriole dilatasie en veneuse kontraksie.

Ja, outakoïede soos prostaglandiene speel ook n rol, weens die vrystelling daarvan wanneer bradikinien geaktiveer word.

6. Watter reseptor is waarskynlik die mees betrokke in die klinies-belangrike effekte van kiniene?

Die bradikinien 1 en bradikinien 2 reseptor antagonis.

7. Op watter wyse is natriuretiese peptiede moontlik effektief in die behandeling van hipertensie, asook kongestiewe hartversaking?

Natriuretiese peptiede het vasodilatoriese effekte vanweё hul verhoging in glomerulêre filtrasie en natriumuitskeiding, verlaging in renienvrystelling, verlaging in natriumherabsorpsie en hul verlagende effek van angiotensien en aldosteroon. Dit lei dus tot n verlading in bloeddruk. Nesiritied (BNP) kan iv toegedoen word vir ernstige hartversaking, omdat dit n kort t12 het en vinnig gemetaboliseer word.

8. Wat is neprilisien en wat is die rasionaal om sy aktiwiteit te inhibeer by die behandeling van hartversaking. Kan jy die middel noem wat sodanig gebruik word. Verwys ook na leereenheid 1 waar julle ook met die spesifieke middel te doen gekry het.

Neprilisien is die neutrale endopeptidase verantwoordelik vir afbraak van natriurese peptiede in niere, lewer en longe. Neprilisien inhibeerders verhoog die sirkulerende vlakke van die natriuretiese peptiede wat natriurese en diurese tot gevolg het en lei tot vasodilatasie. Dit het ook ander effekte wat die hartuitwerp en perifere weerstand verlaag en sodoende die spanning op die hart verlig.

Sacubitril is die neprilisien inhibeerder wat gebruik word.

In leereenheid 1 was daar gestel dat die angiotensien-reseptor antagonis, Valsartan, in kombinasie met Sacubitril (Entresto) gebruik kan word vir behandeling van hartversaking.

Neprilisien verhoog die beskermende natriuretiese peptiede terwyl valsartan die beskadigende effekte van n ooraktiese RAAS sisteem onderdruk.

9. Gee voorbeelde van endotelium-afgeleide vasodilatore en vasokonstriktore.

Vasodilatore: PGI₂ & NO, prostasiklien en endotolien antagonis bosentan

Vasokonstriktore: (ETA) - ET₁, ET₂, ET₃

Pathology of a migraine:

There are two types of migraines.

1. The classic migraine, characterized by:

• Vomiting
• Nausea
• Speech abnormalities
• Visual scotomas
• Hemianopsia

2. The common migraine, characterized by:

• Throbbing pain on one side of the head
• The pain is moderate to severe and worsens with normal physical activity
• Nausea
• Vomiting
• You may feel worse in the presence of light and sound
• The migraine lasts 4-72 hours if not treated

A migraine is a clear biological disorder of the CNS. The nerve distribution to intracranial and extracranial arteries are involved in a migraine. These nerves are responsible for pain transmission  signals. Calcitonin gene-related peptide (CGRP), stimulates the release of of peptide neurotransmitters and is a strong vasodilator.

Treatment of a migraine:

5-HT 1D/1B agonists

• Triptans: Sumatriptan (acute attacks), Almotriptan, Rizatriptan, Zolmitriptan (effect is shorter than with a headache, and there are different dossiges). Triptans are the first line drug therapy for acute severe migraines. Triptans should not be used in patients with coronary artery disease because they have the ability to cause coronary vasospasms. These drugs are selective agonists for 5-HT, 1D and 5-HT, 1B receptors. On the presynaptic trigeminal nerve ends they activate these receptors to inhibit the release of the vasodilating peptides.
• Ergot alkaloids: Ergotamine and Ergonovine are good examples. These drugs block alpha agonist vasoconstriction and cause a marked smooth muscle contraction. The ergot derivates have mixed partial agonist effects at 5-HT2 receptors and at alpha adrenoceptors.. The effects mentioned above helps to reduce the vasodilation which causes the migraine.
• Beta-blockers: Propranolol. Not for acute attacks, but only for prophylaxis.
• Anti-inflammatory analgesics: Aspirin and Ibuprofen. These drugs only control the pain of the migraine and don’t resolve the migraine.
• Anti-seizure agents: Supresses the excessive firing of the nerve endings
• Anti-depressants: Same working mechanism as ergot alkaloids. Amitriptyline is a good example.
• Anti-convulsanis: Flunarizine, for a severely acute attack.
• Lasmiditan: Highly selective 5-HT 1F receptor agonist which is effective in treating migraines. This agent is much more cardiovascular safe than the triptans. This drug reduces the trigeminal nerve stimulation-induced plasma and plasma protein extravasation in dura vessels. This drug is used in acute migraines.
• Calcium (CA2t) channel blockers: Flunarizine. For prophylaxis only.

1. Sistiese Fibrose is ‘n genetiese metaboliese siekte (afname in DNase 1) wat lei tot verlaagde sekresies in verskeie organe. Die ergste simptome is sigbaar in die lugweë. Mukus is dik en taai en die liggaam het nie die vermoë om dit op te ruim nie. Hierdie taai mukus lei tot herhaaldelike bakteriële infeksies.

Dornase-alfa (rhDNase) word as inhalasieterapie toegedien. Dis ‘n baie nuwe en duur behandeling, dit hidroliseer die proteïene in brongiale mukus en maak dit sodoende meer vloeibaar.

2. Neonatale respiratoriese noodsindroom staan ook bekend as hialienmembraan siekte. Kom by premature babas voor. Oppervlakaktiewe stof wat lugweë bedek en noodsaaklik is vir gaswisseling, word eers kort voor geboorte gevorm. Longe kan dus platval-(atelektasis) → dood. Intensiewe monitering van respiratoriese en sirkulatoriese status noodsaaklik.

Behandeling behels:

• Suurstof om oksiginering te verseker
• Ventilator gebruik vir positiewe druk
• Gm: eksogene surfaktant: beraktant, poraktant alfa

• Kortikosteroïede soos betametasoon –word ook profilakties aan moeder voor kraam toegedien om baba se surfaktant produksie te inisieer.

3. Suurstofterapie verseker oksiginering en verhoog die suurstofvlakke in die bloed wat die makliker maak om asem te haal. Verhoogde suurstof oor lang termyn lei tot retinale skade en blindheid.

4. Neonatale apnee kom by pasgebore en premature babas voor. Die asemhalingsentrum in die brein is nog nie volledig ontwikkel om voordurende asemhaling te stimuleer nie. Apnee met bradikardie duur langer as 15 sekondes en kom herhaaldelik voor. Kan lei tot hipoksie en neurale skade. Metielxantiene bv. Kaffeïen, teofillien IV vir enkele weke. Dit stimuleer die SSS.

1. Rinitis is die inflamasie van neusslymvlies en word met verkoue geassosieer. Slymerige rinitis word met sinusitis geassosieer. Allergiese rinitis is a.g.v. allergeen blootstelling en is IgE gemedieerde inflamasie. Nie-allergiese rinitis is a.g.v. ‘n fisiologiese reaksie weens stimuli soos hitte, rook, koue weer.

Rinoree is ‘n loopneus en is a.g.v. allergie, verkoue, chemiese of geneesmiddel skade, koue lug of fisiese skade.

2. Alfa1-agoniste (dekongestante) – fenielefrien

Antihistamiene – prometasien

Kortikosteroïde – betametasoon

Masselstabiliseerders – natriumchromoglikaat (vividrin oogdruppels)

Mukolitika – mesna

Antibiotika – mupirosien

Diverse ander middels – stoom/normale soutoplossing

3. Die dekongestante kan verdeel word in Direkwerkende middels en middels met ‘n gemengde werking. Die direkwerkende middels stimuleer die a1-adrenoreseptore in die nasale bloedvate om vasokonstriksie te veroorsaak. Die middels met ‘n gemengde werking is non-selektiewe adrenergiese agoniste (alfa en beta reseptor agoniste) met addisionele indirekte werkend. Dit kan topikaal aangewend word vir direkte werking, maar middels met ‘n gemengde werking kan ook oral toegedien word, wat lei tot laer konsentrasies in die biofase; dus gee dit dan ‘n indirekte werking.

Volgens die werkingsduur kan die dekongestante verder verdeel word :

• kortwerkende middels (4 tot 6 ure), bv. efedrien, fenielefrien, propielheksidrien, nafasolien en tetrahidrosolien
• intermediêrwerkende middels (8 tot 10 ure), bv. silometasolien
• langwerkende middels (12 ure), bv. Oksimetasolien

4. Rhinitis medicamentosa is geneesmiddelgeïnduseerde rinitis. As jy vir ‘n lang tydperk dekongestante gebruik ontstaan hierdie toestand. Permanente vasokonstriksie met gebrek van lokale bloedvoorsiening lei tot skade aan die neus slymvliese met permanente inflammasie en swelling. Daar is ook ‘n afregulering van alfa reseptore op die bloedvate so die respons op die agoniste is minder. Eerste moet gebruik van die geneesmiddel gestaak word. Kortikosteroïede kan as behandeling gebruik word.

5. Eerste generasie is multipotente kompenterende antagoniste wat muskariene reseptore blokkeer. Hierdie blokkade van muskariene reseptore lei tot ‘n afname in sekresies van hoë en lae lugweë. Hierdie middels word dikwels in verkouepreparate gebruik om rinoree te stop. Die tweede generasie is bruikbaar by lang- of korttermyn behandeling van allergiese rhinitis en blokkeer nie muskariene reseptore nie wat voordelig is omdat dit nie sedasie veroorsaak soos by eerste generasie nie. Dit kan nie by verkouerinitis gebruik word omrede histamien nie ‘n rol speel by die toestand nie en dis al waarop tweede generasie inwerk.

6. Kortikosteroïde is bruikbaar by allergiese rhinitis en word topikaal as ‘n neussproei toegedien. Anti-allergiese middels is ‘n profilaktiese behandeling van allergiese rhinitis en word toegedien as ‘n neussproei. Mesna is ‘n mukolitika en is veral ideaal wanneer die nasale sekrete taai is en word toegedien as ‘n neussproei (topikaal). Normale soutoplossing is verkies by kinders want dit is baie veilig en effektief, dit bevogtig die geïnflammeerde neus slymvliese.

1. KOLS beteken kroniese obsstruktiewe lugweg siekte en is ‘n kombinasie van en verskillende grade van: brongiale asma, kroniese brongitis en emfiseem.

2. Kroniese brongitis is ‘n nonspesifieke kroniese lugwegobstruksie wat deur die volgende gekenmerk word:

• Verhoogde mukussekresie
• Verlaagde mukosiliêre opruiming
• Gereelde bakteriële infeksies
• Strukturele verandering aan die brongiale wande
• Kroniese hoes a.g.v. taai mukus

Emfiseem ontwikkels algemeen a.g.v. rook en irritante. Emfiseem is onomkeerbare verwydering van respiratoriese brongioli en alveoli weens strukturele skade. Lug word ingeasem en word in die longe vasgevang en is moeilik om uit te asem. Gaswisseling word belemmer weens die afname in kappilêre bloedvate.

3. Daar is terapie vir spesifieke toestande asook stapsgewyse terapie.

Spesifieke toestande:

• Rookgewoonte – staak rook onmiddellik.
• Bakteriële infeksies – kry immunisering teen inluenza en ‘n breë spektrum antibiotika moet toegedien word soos tetrasiklien of amoksieselien.
• Lugvloei obstruksie – behandel met toediening van brongodilatore.
• Sekrete – die mukus moet verdun word, rehidreer en stoomterapie is effektief.
• Hipoksie – suurstof inhalasie word aanbeveel.
• Swak longkapasiteit – gereelde ligte tot matige oefening sal help.

Stapsgewyse behandeling van KOLS:

1. Anti-cholonergiese middel (Glukopironiumbromied inhalasie is ‘n langwerkende M antagonis. Ipratropium is die eerste linie van behandelin, a.g.v. die effekte op die vagussenuwee.
2. B2 stimulante word bygevoeg met stadigfvrystellende teofillien.
3. Kortiko-stroïed inhalasie word aanbeveel, alhoewel dit slegs in enkele gevalle effektief is.
4. Suurstofterapie word toegedien.
5. Akute siekte word behandel met hospitalisasie en antibiotikums, sjirurgie word ook oorweeg.

4. Ipratropium onderdruk vagussenuwee wat brongokonstriksie veroorsaak, maar ook ‘n effek op die hart het alhoewel dit geen tagikardie veroorsaak nie en dis belangrik in brongitis. Dit veroorsaak ook nie dat mukus dik word nie en dis die gewenste effekte by brongitis of anders, newe effekte wat jy grfaag sal wil vermy.

5. Teofillien verhoog die kontraksie vermoë van die diafragma skeletspiere wat die ventilatoriese kapasiteit laat toeneem en dispnee en hipoksie in KOLS pasiënte verbeter.

6. Suurstofterapie verhoog die suurstofkonsentrasie in die bloed. Indien jy aan ‘n erge graad van KOLS lei en suurstofvlakke in jou bloed laaag is, sal suurstofterapie die suurstofvlakke verhoog wat oksiginerin verbeter en jou help om beter asem te haal wat lewenswaliteit verbeter en lewensverwagting sal verleng.

 

1. Teofilllien verlig en voorkom die simptome en effekte van brongiale asma deur die cAMP in die gladdespier te verhoog, dit lei tot gladdespierontspanning en brongodilatasie.

Teofillien behandel en voorkom die volgende van brongiale asma:

• Hoesaanvalle
• Kort van asem
• Benoudheid op die bors
• Fluit geluid tydens asemhaling

2. Die hoof meganisme van teofillien is, dis ‘n indirekte brongodilator deur PDE te rem, dit verhoog so die cAMP en cGMP in die brongiale gladdespier, dit lei tot gladdespierontspanning en brongodilatasie. Teofillien het ‘n matige anti-inflamtoriese effek en inhibeer Adenosien reseptore (Adenosien veroorsaak brongokonstriksie en stel histamien vry vanaf masselle). Teofillien verbeter die kontraksie vermoë van die diafragma (skeletsier) wat ventilatoriese kapasiteit verhoog en dus disnee en hipoksie in KOLS pasiënte verbeter.

Tefillien het ‘n meganistiese verband met B2-agoniste deurdat albei cAMP in die gladdespier verhoog en sodoende gladdespierontspanning en brongodilatasie veroorsaak.

Teofillien en anti-muskariniese middels werk albei in op die brongiale tonus en albei is inhibeerders daar. Teofillien inhibeer adenosien en voorkom adenosien se effekte; en Ipratropium (anti-muskarinies) inhibeer die parasimpatiese senuweestelses en is anti-cholonergies, dit inhibeer dus Asetielcholien.

3. Metielxantiene het effekte op die volgende stelsels in die liggaam:

• SSS - dis ‘n stimulant hier en veroorsaak verhoogde wakkerheid en slapeloosheid, soms ook angs en in hoë dosisse konvulsies.
• KVS – dit verhoog iono- en kronotropie in die KVS.
• SVK – dit verhoog maagsuursekkressie en verteringsensim.
• Renaal – dit verhoog glomerule filtrasietempo wat ‘n diuretiese effek het en kan hipokalemie veroorsaak.
• Skeletspier – teofillien versterk die kontraksie vermoë van die diafragma skeletspier wat ventalatoriese kapasiteit verhoog en in KOLS pasiënte dispnee en hipoksie verbeter.

4. Teofillien het ‘n nou terapeutiese indeks en dus is die gaping van toksisiteit en effektiwiteit klein. In dosisse van:

5-20 mikrogram/ml is teofillien effektief

20 mikrogram/ml > veroorsaak naarheid, braking, diarree en anoreksie, hoofpyn slapeloosheid en hipotensie, asook tagikardie.

40 mikrogram/ml veroorsaak uiterse toksies vlakke en lei tot hart disritmee, konvulsies en in uiterse gevalle dood.

Plasmavlak opruiming van teofillien word deur verskillende faktore beïnvloed. Plasmavlakopruiming is die vinnigste in kinders en stadiger in neonate, die metabolisme word ook deur rook versnel. Teofillien word deur lewerensieme gemetaboliseer, dus is die volgende van belang:

• Geneesmiddels wat lewerensieme inhibeer sal tot hoër vlakke van teofillien lei wat toksies kan wees, omdat die teofillien nie afgebreek kan word nie. Dis geneesmiddels soos Simitedien, Propranalol, en Eretromisien.
• Geneesmiddels wat lewerensieme induseer sal teofillenvlakke verlaag en die effektiwiteit laat afneem omdat teofillien vinniger gemetaboliseer word. Dis geneesmiddels soos Rifampsien.

5. Teofillien word as stadigvrystellende tablette/kapsules of vloeistowwe toegedien. Teofillien kan ook as IV toegedien word met ‘n ladingsdosis tydens akute brongspasma.

Die voordele van die stadide vrystellingsvorm is:

• Dis ‘n meer konstante vlak vir langer.
• Dus is daar nie sulke hoë piekvlakke en lae trogvlakke nie.
• Dis minder subterapeuties en minder toksies.

6. Eretromisien as antibiotika is nie ‘n goeie idee in ‘n pasiënt wat teofillien gebruik nie, dis ‘n kontra indikasie en sal tot toksies hoë vlakke van teofillien lei omdat dit lewerensieme inhibeer.

Siprofloksasien inhibeer ook lewerensieme en kan dus ook die teofillien vlakke in die bloed vreeslik verhoog tot ‘n toksiese vlak.

Simitidien sou ek mee versigtig wees wanneer sooibrand behandel word, omdat dit ook lewerensieme inhibeer en teofillien vlakke toksies sou verhoog.